Biomarcadores de diagnóstico
precoz de coagulación intravascular
en sepsis
Biomarkers for early diagnosis of
intravascular coagulation in sepsis
Yamel Fernanda Olvera Morán
Médico general, Centro de salud Las Naves de
BolÃvar, jamel1994olvera@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0003-2397-5225
Damaris Yulissa Villavicencio Flores
Médico general, Centro de Salud Las Mercedes
de BolÃvar, damivillaflor@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-5056-5945
Xavier Oswaldo Zambrano Montesdeoca
Magister en Investigación ClÃnica e
epidemiologÃa, Hospital General de Manta-IESS,
xzambranom@hotmail.com,
https://orcid.org/0000-0001-8449-0817
Christian Gustavo Paredes Chile
Médico general, Hospital General Monte SinaÃ,
christian_c@hotmail.com,
https://orcid.org/0000-0003-0358-4892
Guayaquil - Ecuador
http://www.jah-journal.com/index.php/jah
Journal of American health
E-1
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons
Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional.
RESUMEN
La coagulación intravascular diseminada
(CID) es una activación sistémica del
sistema de coagulación, que produce
trombosis microvascular y,
simultáneamente, hemorragia
potencialmente mortal atribuida al
consumo de plaquetas y factores de
coagulación. Las condiciones subyacentes,
por ejemplo, infección, cáncer o
complicaciones obstétricas, son
responsables del inicio y propagación del
proceso de CID. Esta revisión proporciona
información sobre la epidemiologÃa de la
CID y la comprensión actual de su
fisiopatologÃa. Detalla el uso de
biomarcadores de diagnóstico, las
recomendaciones de diagnóstico actuales
de las sociedades médicas internacionales y
proporciona una descripción general de los
biomarcadores de diagnóstico y pronóstico
emergentes. Por último, proporciona
orientación sobre la gestión. Se concluye
que el diagnóstico oportuno y preciso de la
CID y su condición subyacente es esencial
para el pronóstico. Se realizó una búsqueda
sistemática de investigaciones recientes en
bases de datos de Pubmed, Latindex,
Elsevier y Scielo de articulos publicados
entre el 2010 al 2021, de idioma inglés y
español. Se excluyeron ensayos clÃnicos,
metaanálisis y reportes de casos. La
finalidad de esta revisión es proporcionar
las herramientas y claves diagnósticas para
la identificación oportuna de la patologÃa.
PALABRAS CLAVE:
Antitrombina; Coagulación; Coagulación
intravascular diseminada; ProteÃna de caja
de grupo de alta
movilidad; Histonas; ProteÃna
C; Trombomodulina; Factor de Von
Willebrand.
ABSTRACT
Disseminated intravascular coagulation
(DIC) is a systemic activation of the
coagulation system, leading to
microvascular thrombosis and,
simultaneously, life-threatening bleeding
attributed to the consumption of platelets
and clotting factors. Underlying conditions,
for example infection, cancer, or obstetric
complications, are responsible for the
initiation and spread of the DIC process.
This review provides information on the
epidemiology of DIC and the current
understanding of its pathophysiology. It
details the use of diagnostic biomarkers,
current diagnostic recommendations from
international medical societies, and
provides an overview of emerging
diagnostic and prognostic biomarkers.
Finally, it provides guidance on
management. It is concluded that the
timely and accurate diagnosis of DIC and its
underlying condition is essential for
prognosis. A systematic search of recent
research was carried out in databases of
Pubmed, Latindex, Elsevier and Scielo of
articles published between 2010 and 2021,
in English and Spanish. Clinical trials, meta-
analyzes, and case reports were excluded.
The purpose of this review is to provide the
tools and diagnostic keys for the timely
identification of the pathology.
KEYWORDS: Antithrombin; Coagulation;
Disseminated intravascular coagulation;
High mobility group box protein; Histones;
Protein C; Thrombomodulin; Von
Willebrand factor.
.
INTRODUCCIÓN
La sepsis puede desarrollarse durante la
respuesta del cuerpo a una enfermedad
crÃtica que conduce a insuficiencia orgánica
múltiple, shock irreversible y muerte (1). La
sepsis es una afección de salud que ha dado
batalla con el personal médico durante
siglos debido a su inicio insidioso,
disfunción metabólica generalizada y falta
de terapia especÃfica (2). Un factor común
subyacente a la sepsis es la respuesta
hipermetabólica caracterÃstica cuando el
cuerpo acelera todos los sistemas
fisiológicos en su lucha contra la
enfermedad crÃtica subyacente. La
complicación con coagulación intravascular
diseminada (CID) es un factor determinante
del pronóstico de los pacientes con sepsis
(3).
Se ha estimado que alrededor de 18
millones de pacientes sufren de sepsis
grave cada año en todo el mundo y el
pronóstico de los pacientes es
generalmente malo cuando se complican
con insuficiencia circulatoria: se informó
que la tasa de mortalidad de estos
pacientes es del 40% al 80% en los Estados
Unidos (1,2). Los trastornos de la
coagulación sanguÃnea-fibrinólisis como la
coagulación intravascular diseminada (CID),
que ocurre con frecuencia en pacientes con
sepsis, están involucrados en la patogenia
de la insuficiencia circulatoria inducida por
sepsis y tienen un gran efecto en el
pronóstico de los pacientes (3).
La terapia temprana dirigida por objetivos
es eficaz para los pacientes con sepsis
grave. Para el diagnóstico de la CID se
utilizan varios marcadores relacionados con
los trastornos de la coagulación-
fibrinólisis. Incluyen recuento de plaquetas,
concentración de fibrinógeno, tiempo de
protrombina (TP), actividad de
antitrombina y concentraciones de
complejo trombina-antitrombina, fibrina
soluble y fragmento de protrombina (3,4,5).
Además, se ha demostrado que varios tipos
de citocinas, incluidas la interleucina (IL) -
1β, IL-6, IL-10, interferón-γ, factor de
crecimiento endotelial vascular, factor de
necrosis tumoral α y proteÃna
quimioatrayente de monocitos-1 están
elevados en pacientes con CID asociada a
sepsis (6).
La inflamación y la coagulación son
procesos fisiopatológicos estrechamente
interrelacionados en la patogenia de la
sepsis. Sin embargo, los criterios
diagnósticos de sepsis y coagulación
intravascular diseminada (CID) son
diferentes. Este estudio tuvo como objetivo
definir la importancia de los biomarcadores
para predecir la CID inducida por sepsis.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó la búsqueda avanzada de
información cientÃfica sobre la utilidad de
biomarcadores en coagulación
intravascular diseminada utilizando
repositorios y base de datos
internacionales, como Pubmed, Latindex,
Elsevier y Scielo para seleccionar artÃculos
publicados desde el 1 de enero del 2010 al
31 de mayo del 2021. Se incluyó artÃculos
sin restricción de idioma. Se utilizó
estrategias de búsqueda con los siguientes
términos del vocabulario MeSH:
biomarkers, disseminated intravascular
coagulation; haemorrhage; neoplasms;
sepsis; thrombosis; vocabulario DeCS:
coagulación intravascular diseminada,
sepsis, biomarcadores. Se empleó el criterio
de exclusión de aquellos con contenido
sobre reportes de caso.
RESULTADOS
La coagulación intravascular diseminada
(CID) es un sÃndrome adquirido
caracterizado por una activación
intravascular generalizada de la
coagulación que puede ser causada por
agresiones infecciosas (como la sepsis) y no
infecciosas (como un traumatismo) (1,3).
Los principales mecanismos
fisiopatológicos de la CID son la activación
de la coagulación dependiente del factor
tisular iniciada por citocinas inflamatorias,
el control insuficiente de las vÃas
anticoagulantes y la supresión de la
fibrinólisis mediada por el inhibidor 1 del
activador del plasminógeno (5). Juntos,
estos cambios dan lugar a disfunción
endotelial y trombosis microvascular, que
pueden causar disfunción orgánica y
afectar seriamente el pronóstico del
paciente. Observaciones recientes han
señalado un papel importante para el ADN
extracelular y las proteÃnas de unión al ADN,
como las histonas, en la patogenia de la CID.
La Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia (ISTH) estableció un sistema de
puntuación de diagnóstico CID que consta
de parámetros de prueba hemostáticos
globales. Este sistema de puntuación ahora
ha sido bien validado en diversos entornos
clÃnicos. La piedra angular teórica del
manejo de la CID es el tratamiento
especÃfico y enérgico de las condiciones
subyacentes, y la CID debe manejarse
simultáneamente para mejorar los
resultados del paciente (6).
EpidemiologÃa
La CID es una complicación frecuente de un
sÃndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SRIS). El SRIS puede ser causado
por agresiones infecciosas (sepsis, que es
una disfunción orgánica potencialmente
mortal causada por una respuesta
desregulada del huésped a la infección) y
por agresiones no infecciosas (trauma) (2);
de hecho, la sepsis y el trauma son dos
condiciones clÃnicas predominantes
asociadas con la CID. Por ejemplo, dos
estudios de validación de los criterios de
diagnóstico de la Sociedad Internacional de
Trombosis y Hemostasia (ISTH) y la
Asociación Japonesa de Medicina Aguda
(JAAM) revelaron la prevalencia de sepsis o
infección (30-51% de los pacientes) y
traumatismo o cirugÃa mayor (45% de los
pacientes) como subyacentes. condiciones
de DIC (3,6). Otros trastornos subyacentes
importantes asociados a la CID incluyen
destrucción de órganos (como pancreatitis
grave), neoplasias (tumores sólidos y
cánceres hematológicos), calamidades
obstétricas (como embolia de lÃquido
amniótico, desprendimiento de placenta,
preeclampsia grave y hemorragia
posparto), insuficiencia hepática
fulminante y reacciones tóxicas o
inmunológicas (5).
La incidencia y la mortalidad de la CID
varÃan según el perÃodo, paÃs, lugar de
tratamiento (sala o unidad de cuidados
intensivos), criterios diagnósticos y los
trastornos subyacentes. Las diferencias en
la mortalidad entre los pacientes
diagnosticados según el ISTH (una tasa de
mortalidad del 46%) y el sistema de
puntuación JAAM (una tasa de mortalidad
del 22%) dependen de las diferencias en la
naturaleza de los dos criterios diagnósticos
(7,8). Los criterios ISTH diagnostican DIC en
toda regla, mientras que los criterios JAAM
diagnostican DIC que aún no ha alcanzado
la etapa de descompensación.
Las estimaciones aproximadas muestran
una mejora en la mortalidad por CID
durante las últimas dos décadas. Por
ejemplo, una encuesta epidemiológica a
nivel nacional realizada por el Ministerio de
Salud, Trabajo y Bienestar de Japón mostró
que la mortalidad de los pacientes con CID
llegaba al 65% en 1992, pero descendió al
56% en 1998. Además, un estudio basado
en el La base de datos administrativa
nacional japonesa demostró que la
mortalidad debida a la CID se redujo aún
más al 46% entre 2010 y 2012 (7).
FisiopatologÃa
Los trombos (coágulos de sangre) se
forman como resultado de la coagulación y
comprenden fibrina y plaquetas activadas.
La cascada de la coagulación implica una
serie de reacciones proteolÃticas donde las
serina proteasas inactivas se activan y, a su
vez, activan las proteasas posteriores en la
vÃa. Según conocimientos recientes, la
división tradicional del sistema de
coagulación en una vÃa intrÃnseca y
extrÃnseca parece obsoleta (1,2,3,8). El
inicio de la activación de la coagulación
sanguÃnea se produce a través de la vÃa del
factor tisular-factor VII (anteriormente
conocida como "sistema extrÃnseco") y, en
última instancia, da como resultado la
generación de trombina (9).
La trombina es la proteasa central en la
activación de la coagulación. La generación
de trombina no solo es crucial para la
conversión de fibrinógeno en fibrina, sino
que la trombina también aumenta su
propia generación activando varias otras
enzimas coagulantes y cofactores (como el
factor VIII, el factor IX y el factor XI) (8).
Además, la trombina es un potente
agonista de la agregación plaquetaria. La
creación de fibrina reticulada es el paso
final en la activación de la coagulación. La
escisión inducida por trombina de
pequeños fragmentos del fibrinógeno
conduce a la formación de monómeros de
fibrina y, sucesivamente, polÃmeros. Para
fortalecer aún más el coágulo, la
reticulación de la fibrina está mediada por
el factor XIII activado por trombina (factor
XIIIa) (9). La activación de la coagulación
está regulada por tres vÃas anticoagulantes
principales: la antitrombina, el sistema de
proteÃna C y el inhibidor de la vÃa del factor
tisular (TFPI).
VÃas patogenéticas en DIC
La inmunidad innata y la coagulación están
estrechamente relacionadas y se regulan
entre sà cuando se activan por diversas
agresiones. Estos procesos, que consisten
en inflamación, hemostasia e
inmunotrombosis, mantienen la
homeostasis corporal y promueven la
recuperación de las agresiones (2). Sin
embargo, las agresiones graves perturban
estos mecanismos de control, lo que lleva a
la activación sistémica de la coagulación y la
cascada inflamatoria, seguida de CID (5). A
su vez, la CID da lugar a una disfunción de
múltiples órganos y afecta los resultados
del paciente. Los mecanismos implicados
en el trastorno patológico de la coagulación
en pacientes con CID se han vuelto cada vez
más claros en las últimas décadas.
EspecÃficamente, parece que varios
mecanismos en diferentes sitios del
equilibrio hemostático actúan
simultáneamente hacia un estado
procoagulante (7,8). A pesar de que la CID
es una complicación de varios trastornos
subyacentes, una vez iniciada, los
mecanismos que conducen a esta
coagulopatÃa siguen lÃneas similares.
Desencadenantes de la activación de la
coagulación en CID.
En la sepsis y el traumatismo, la patogenia
de la CID se desencadena por la respuesta
inflamatoria sistémica, en la que las
citocinas inflamatorias son los mediadores
más importantes. Cada vez hay más
pruebas que apoyan que se produce una
interferencia extensa entre la inflamación y
la coagulación, de modo que la inflamación
conduce a la activación de la coagulación y
la coagulación también afecta
considerablemente la actividad
inflamatoria. Curiosamente, algunas
disfunciones orgánicas en la CID son
especÃficas de la sepsis grave debido a la
activación sistémica de la coagulación y la
inflamación que se produce en la sepsis.
En otros trastornos subyacentes especÃficos
que causan CID, la activación de la
coagulación puede desencadenarse
inicialmente por otras vÃas, como la
expresión de factores procoagulantes
(incluido el factor tisular o la cisteÃna
proteasa activadora del factor X) en
pacientes con cáncer o la liberación de
coagulación. moléculas iniciadoras en
calamidades obstétricas, como
desprendimiento de placenta o embolia de
lÃquido amniótico (1,3,7,8).
El principal iniciador de la generación de
trombina en la CID es el factor tisular. Por
ejemplo, se ha demostrado que un desafÃo
inflamatorio sistémico moderado, como la
endotoxemia a dosis bajas en humanos, da
como resultado un aumento de 125 veces
en los niveles de ARNm del factor tisular en
los monocitos sanguÃneos y la consiguiente
activación de la coagulación (1,8). Además,
la expresión del factor tisular en monocitos
humanos puede inducirse en respuesta a la
exposición sistémica experimental a
microorganismos.
De acuerdo con este hallazgo, en animales
desafiados con microorganismos o
lipopolisacáridos (que se encuentran en la
superficie de bacterias gramnegativas), la
inhibición de la vÃa del factor tisular-factor
VIIa por anticuerpos especÃficos o agentes
que bloquean la actividad del factor tisular
o factor VIIa atenuó tanto la formación de
trombina como la coagulopatÃa,
disminuyendo asà la mortalidad (9,10).
De manera similar, en pacientes con
traumatismo grave o cáncer, los estudios
han demostrado que la CID se desencadena
por la vÃa del factor tisular-factor VIIa.
Además de los monocitos, las células
epiteliales perturbadas podrÃan ser una
fuente de factor tisular. Además, el factor
tisular puede estar presente en la superficie
de otros leucocitos, particularmente
neutrófilos, aunque es dudoso que estas
células sean capaces de producir factor
tisular (9,10). Es más probable que otros
leucocitos adquieran factor tisular unido a
la superficie de forma exógena, como a
partir de micropartÃculas que se
desprenden de células mononucleares
activadas y posiblemente células
endoteliales.
Biomarcadores
ProteÃna C
El principal mecanismo fisiopatológico de la
CID es la generación excesiva de trombina.
La trombina también activa la vÃa
anticoagulante natural y, como tal, los
niveles plasmáticos de dos anticoagulantes
endógenos, antitrombina (AT) y proteÃna C
(PC), disminuyen significativamente en
pacientes con CID y son útiles para predecir
el resultado de pacientes con sepsis y CID.
Se cree que los mecanismos responsables
de la disminución de la actividad de AT y PC
en la sepsis son el consumo durante la
coagulación activada, la alteración de la
sÃntesis en el hÃgado, la degradación por la
elastasa de neutrófilos y otras enzimas y la
fuga del espacio endovascular (11,12).
La PC es una glicoproteÃna tipo serpina
(inhibidor serÃn proteasa) de sÃntesis
hepática que pertenece al grupo de las
proteÃnas dependientes de vitamina K, que
mediante un proceso de carboxilación
convierte el precursor inactivo, PC
acarbóxica, en una molécula funcional: PC
carboxilada.
10
Circula en el plasma en una
concentración de 50 a 80 nM y su peso
molecular es de aproximadamente 62 kD
(10,12). Está constituida por 2 cadenas
polipeptÃdicas ligadas una con otra por
puentes disulfuros. La cadena de alto peso
molecular contiene la zona activa de la
molécula, mientras que la cadena de bajo
peso molecular contiene los residuos
gamma carboxiglutámicos necesarios para
la fijación al calcio y fosfolÃpidos (13).
Como otros factores de la coagulación, se
encuentra en el plasma en forma de
proenzima. Su transformación en enzima
activa requiere la presencia de trombina,
calcio y fosfolÃpidos. Esta activación
dependiente de trombina es potencializada
por la trombomodulina presente en el
endotelio
12
y es inhibida por el inhibidor de
la PC y la alfa 1 antitripsina.
En estado
activo, la PC regula el proceso de
coagulación al neutralizar la actividad
procoagulante de los cofactores V activado
(Va) y VIII activado (VIIIa) en presencia de la
proteÃna S (12,13). De esta forma ayuda a
limitar la extensión del trombo, actuando
como el principal regulador del proceso de
coagulación.
Antitrombina III
La AT III es una alfa 2 globulina, producida
en las células endoteliales del hÃgado,
riñones y pulmones, se encuentra en el
plasma y en algunos espacios
extravasculares. Su peso molecular es de
aproximadamente 65.000 daltons.
Precipita con sulfato de amonio, en
concentraciones de hasta el 50 por ciento
de saturación y con alcohol etÃlico al 20 por
ciento a -7,5°C, pH 5,0 y fuerza iónica 0.008
(98), encontrándose en la fracción de Cohn
IV/I. Se adsorbe con hidróxido de aluminio
y con fosfato de calcio pero no con
carbonato de bario (12).
La AT III inactiva la trombina de una manera
progresiva en ausencia de heparina, y
muestra una cinética de primer orden, lo
que depende de las concentraciones
relativas de trombina y de AT III (77).
Algunos autores creen que esta reacción es
de segundo orden (4). Aunque otros no han
podido definir el orden de la reacción (14).
La AT III inactiva la trombina en forma
irreversible, formando con ella un complejo
estequiométrico inactivo en proporción
1:1, en el cual interaccionan los residuos de
serina de la trombina, con los de arginina de
la AT III (15). La AT III también neutraliza los
factores lXa, Xa, XIa, Xlla, que actúan como
proteasas en la coagulación sanguÃnea.
En pacientes con sepsis, politraumatismo y
cirugÃa mayor, se ha demostrado una
correlación entre la reducción de la
antitrombina (AT) y la gravedad de la
enfermedad. Por ejemplo, se ha informado
que la actividad de AT es aproximadamente
un 80% de lo normal en pacientes con
sepsis sin disfunción orgánica,
disminuyendo a aproximadamente un 60%
en pacientes con sepsis grave y un 40% en
pacientes con CID en toda regla (12). Otros
han informado el valor de diagnóstico para
predecir el resultado del paciente en
función de un área bajo la curva
caracterÃstica de funcionamiento del
receptor (AUC) del nivel de actividad de AT
o el nivel de actividad de PC superior a 0,8
(14).
Trombomodulina
La trombomodulina es otra proteÃna
anticoagulante expresada en la superficie
de las células endoteliales. Se une a la
trombina, convierte la proteÃna C en una
forma activa y exhibe una variedad de
propiedades antiinflamatorias,
anticoagulantes y antifibrinolÃticas
fisiológicamente importantes. Juega un
papel importante en la atenuación de las
respuestas inflamatorias, a través de la
inhibición de la adhesión de los leucocitos a
las células endoteliales, la inhibición de las
vÃas del complemento, la neutralización del
lipopolisacárido (LPS) y el secuestro y
degradación de la proteÃna proinflamatoria
del cuadro 1 del grupo de alta movilidad
(HMGB1) (12,13).
La pérdida especÃfica del endotelio de
trombomodulina en ratones causa
trombosis espontánea y fatal en la
circulación arterial y venosa, lo que sugiere
que la trombomodulina es indispensable
para prevenir el crecimiento de trombos
intravasculares. La escisión de la
trombomodulina se produce desde la
superficie de las células endoteliales hacia
la circulación en parte a través de la escisión
proteolÃtica por la elastasa de neutrófilos en
la sepsis (13). La trombomodulina soluble
en plasma puede medirse mediante los kits
comercializados que son inmunoensayos
estándar de una etapa que utilizan dos
anticuerpos monoclonales.
Esta forma escindida de trombomodulina
se considera un marcador de lesiones de
células endoteliales y los niveles
plasmáticos de trombomodulina están
elevados en pacientes con sepsis y CID, con
niveles más altos en los no supervivientes
en comparación con los supervivientes. El
estado de hipercoagulabilidad de la CID se
caracteriza por la elevación de la
trombomodulina plasmática con la
reducción concomitante de la
trombomodulina de la superficie de las
células endoteliales en condiciones sépticas
(12,13,14). La actividad cofactor de estos
fragmentos solubles es generalmente de 30
a 50% en relación con la de la
trombomodulina unida a la membrana,
aunque varÃa de cero a casi 100% según el
tamaño del fragmento 815).
Inhibidor de la vÃa del factor tisular
El inhibidor de la vÃa del factor tisular (TFPI)
también es un anticoagulante endógeno
importante. El TFPI es un regulador
primario de la coagulación in vivo inducida
por el factor tisular (TF), y se informó que
los ratones knockout para TFPI sucumben a
la letalidad embrionaria por una aparente
coagulopatÃa de consumo. La
inmunodepleción de TFPI aumenta la
susceptibilidad al desarrollo de CID (1).
Además, la depleción de TFPI aumenta la
susceptibilidad a la CID inducida por
endotoxinas, que se caracteriza por el
depósito de fibrina y la necrosis
hemorrágica en los riñones. Aunque los
niveles plasmáticos de TFPI se pueden
medir mediante ELISA comercializado, no
ha surgido como un marcador sensible de
DIC. Probablemente se deba a que la
mayorÃa de TFPI se une a moléculas
similares a la heparina en el endotelio y el
volumen circulante es mucho menor que el
de AT y APC. Además, una parte
significativa del TFPI plasmático se inactiva
al unirse a la lipoproteÃna y, por tanto, su
actividad se disocia del nivel de antÃgeno
(15).
En resumen, la sensibilidad y/o
especificidad de la actividad de la AT y la
actividad de la PC para predecir la
morbilidad y mortalidad de la CID son
superiores a las de las pruebas
convencionales, mientras que un examen
de la evolución temporal de estos
marcadores durante la terapia
anticoagulante puede identificar a los
pacientes que están más probabilidades de
responder. El valor inicial también puede
ser útil para determinar los candidatos
adecuados para el inicio de la terapia
anticoagulante y también para seleccionar
la dosis.
Factor de von Willebrand y ADAMTS13
El factor de von Willebrand (FvW) es una
proteÃna multifuncional de fase aguda que
se libera de sus sitios de almacenamiento
endotelial y se secreta en respuesta a
diversos estÃmulos endógenos como
citocinas inflamatorias, histamina,
trombina o fibrina. Fisiológicamente, el
FvW une las plaquetas a los sitios
endoteliales dañados en presencia de altas
tasas de cizallamiento (10,12). Los
multÃmeros de VWF ultragrandes
recientemente secretados (UL-FvW) son
muy potentes para agregar plaquetas. En
consecuencia, deben degradarse
enzimáticamente en VWF más pequeño,
menos trombogénico, por una
metaloproteinasa especÃfica, ADAMTS13.
El factor de von Willebrand (FvW)se
codifica en el cromosoma 12 y es
sintetizado en las células endoteliales y en
los gránulos alfa de las plaquetas. Consta de
diferentes dominios desde la A a la D (D1-
D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-C1-C2-C3-C4-C5-
C6-CK). El factor de von Willebrand (FvW) es
una glucoproteÃna de alto peso molecular
sintetizado y almacenado en
megacariocitos y células endoteliales. El
gen que codifica el FvW se ha clonado y
localizado en el cromosoma 12p13.2. El gen
está compuesto de 178 kilobases con 52
exones (13).
El FvW participa en los mecanismos de la
hemostasia, al favorecer la obturación de
las lesiones en el endotelio (sistema
vascular), esto lo logra mediante su
interacción con plaquetas, subendotelio y
FVIII:C. Es decir, el FvW participa en la
hemostasia primaria y en la secundaria. El
FvW circula en plasma y no se encuentra
unido a las plaquetas, su exposición con la
matriz subendotelial puede inducir cambios
conformacionales en la molécula del FvW e
iniciar su participación en los mecanismos
de hemostasia (14).
Cuando ADAMTS13 está severamente
reducido, los multÃmeros de FvW ultra
grandes sin escindir con una longitud de
hasta 0,2 mm se unen, activan y agregan
plaquetas de manera espontánea y, por lo
tanto, ocluyen la microvasculatura con la
consiguiente falla orgánica. La capacidad de
escisión insuficiente de ADAMTS13 en la
inflamación sistémica es un evento
multifactorial y puede ser causada por
agotamiento, inhibición directa, sÃntesis
reducida, escisión proteolÃtica y
aclaramiento mejorado. Como reactante de
fase aguda, el VWF se regula al alza y se
secreta en la inflamación (10-14). El
propéptido VWF liberado simultáneamente
(VWFpp) se considera un marcador
adecuado de activación de células
endoteliales porque no se consume en
procesos hemostáticos. En la sepsis se
pueden encontrar altos niveles de antÃgeno
VWF (VWF: Ag) y VWFpp, y existe una
correlación inversa temporal
estrechamente ligada entre VWF y
ADAMTS13 en la endotoxemia
experimental (15,16).
En resumen, la medición de los niveles de
ADAMTS13 o VWF en pacientes con CID
séptica puede identificar a los pacientes
con microangiopatÃa trombótica secundaria
que podrÃan beneficiarse potencialmente
de los enfoques terapéuticos destinados
principalmente para su uso en púrpura
trombocitopénica trombótica (PTT) (15,16).
El contraargumento a este respecto será
que la DIC es la consecuencia del efecto o
niveles muy altos de FvW para los cuales los
tratamientos aplicables a ADAMTS-13 bajos
pueden no ser necesariamente relevantes.
DISCUSIÓN
La coagulación intravascular diseminada es
un trastorno trombohemorrágico adquirido
que surge en escenarios clÃnicos como
sepsis, traumatismos y neoplasias. El
diagnóstico clÃnico-laboratorio de CID se
realiza en un paciente que desarrolla la
combinación de anomalÃas de laboratorio
en el escenario clÃnico adecuado (1-5). Los
parámetros de laboratorio más comunes en
este contexto han sido el perfil de
coagulación, el recuento de plaquetas, el
fibrinógeno sérico y los marcadores de
degradación de la fibrina. Estas pruebas
tenÃan la ventaja de que se podÃan realizar
fácilmente y en la mayorÃa de los
laboratorios (8). Sin embargo, con un mejor
conocimiento de la fisiopatologÃa de la CID,
en los últimos años se ha sugerido que
pruebas más especÃficas son útiles en este
contexto. Las pruebas más nuevas también
pueden resultar útiles en el pronóstico de la
CID.
Recientemente, Choi et al informaron una
correlación negativa significativa entre AT y
PC y la puntuación CID en pacientes con
sepsis/sepsis grave, lo que sugiere que
estos marcadores son buenos indicadores
de la gravedad de CID. De hecho, la AT y la
PC tuvieron un poder pronóstico
significativo en los análisis de Kaplan-Meier
y ambos marcadores mostraron Ãndices de
riesgo más altos que los marcadores de
coagulación convencionales como el
dÃmero D (12).
Para el diagnóstico temprano de CID, Levi M
(10)examinó catorce biomarcadores en
plasma, incluidos marcadores
convencionales (recuento de plaquetas, PT
y TTP, fibrinógeno y productos de
degradación de fibrina), marcadores de
generación de trombina (complejo
trombina-antitrombina [TAT] y fibrina
soluble), anticoagulantes como AT y PC,
marcadores de fibrinólisis y marcador de
activación endotelial (E-selectina soluble)
en 77 pacientes. Entre ellos, TAT, inhibidor
del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y
PC fueron capaces de discriminar entre
pacientes con y sin CID manifiesta con un
valor de AUC de 0,77 (intervalo de
confianza del 95%, 0,64-0,86), 0,87 (0,78-
0,92) y 0,85 (0,76-0,91), respectivamente).
Llegaron a la conclusión de que una sola
medición de la actividad de TAT, PAI-1 o PC
podrÃa identificar a los pacientes con
coagulopatÃa grave en curso desde la etapa
temprana de la sepsis. Watanabe-Kusunoki
K (14) también informó resultados similares
en pacientes con trauma. Aunque las
mediciones de PAI-1 y PC no se han
realizado de forma rutinaria en la mayorÃa
de los laboratorios, existen muchos kits
comercializados disponibles. El PAI-1 total y
libre se puede medir por separado
mediante diferentes ensayos de
inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA).
La PC se puede medir mediante ELISA
basado en anticuerpos y su actividad
normalmente se mide mediante el ensayo
de sustrato cromogénico.
Un ensayo aleatorizado multicéntrico,
doble ciego y anterior para evaluar la
eficacia y seguridad de la trombomodulina
soluble humana recombinante (rhsTM;
ART-123) para el tratamiento de la CID,
reveló que la terapia con rhsTM es más
eficaz y más segura que la heparina en dosis
bajas, y La rhsTM (Recomodulin α) fue
aprobada en Japón para el tratamiento de
la CID en 2008 [31,32], y se ha informado de
su efecto beneficioso.La rhsTM exhibe una
gama de propiedades antiinflamatorias,
anticoagulantes y antifibrinolÃticas, y un
ensayo clÃnico internacional, multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de fase III para rhsTM
(NCT01598831) se encuentra en curso en
los Estados Unidos. Estados, Unión Europea
y otros paÃses del mundo (6).
CONCLUSIONES
El diagnóstico y la intervención tempranos
de la CID inducida por sepsis son
importantes para mejorar el pronóstico de
los pacientes con sepsis. Se necesitan más
estudios que utilicen un mayor número de
pacientes y ajusten sus antecedentes para
confirmar los hallazgos de este estudio y
dilucidar su importancia clÃnica. La vÃa de
diagnóstico de la CID se ha basado durante
mucho tiempo en pruebas de laboratorio
fácilmente disponibles. Esto también formó
la base para el sistema de puntuación ISTH
que recomienda el uso de estas pruebas en
serie tanto para el diagnóstico como para el
pronóstico.
En los últimos tiempos, varios grupos han
demostrado la utilidad de los
biomarcadores que pueden utilizarse como
indicadores tanto de diagnóstico como de
pronóstico en la CID y también como
medida del éxito de las modalidades
terapéuticas. Además, el uso generalizado
de la tromboelastografÃa como prueba de
coagulación global en situaciones clÃnicas
como traumatismos y hemorragias
posparto puede extenderse para
determinar el equilibrio hacia la
hipocoagulación o trombosis en un
trastorno trombohemorrágico como la CID.
El optimismo que aportan estos
marcadores y técnicas debe
complementarse con ensayos clÃnicos bien
diseñados que se centren en la
estandarización y validación.
REFERENCIAS
1. Wakabayashi I, Mambo N, Ueda T,
Nonaka D, Lee LJ, Tanaka K, Kotani J.
New Biomarkers for Prediction of
Disseminated Intravascular Coagulation
in Patients With Sepsis. Clin Appl
Thromb Hemost. 2018
Dec;24(9_suppl):223S-229S. doi:
10.1177/
2. 1076029618804078.
3. Zhao X, Chen YX, Li CS. Predictive value
of the complement system for sepsis-
induced disseminated intravascular
coagulation in septic patients in
emergency department. J Crit Care.
2015 Apr;30(2):290-5. doi:
10.1016/j.jcrc.2014.11.007
4. Adelborg K, Larsen JB, Hvas AM.
Disseminated intravascular
coagulation: epidemiology, biomarkers,
and management. Br J Haematol. 2021
Mar;192(5):803-818. doi:
10.1111/bjh.17172.
5. Pravda J. Sepsis: Evidence-based
pathogenesis and treatment. World J
Crit Care Med. 2021 Jul 9;10(4):66-80.
doi: 10.5492/wjccm.v10.i4.66.
6. Ishikura H, Nishida T, Murai A,
Nakamura Y, Irie Y, Tanaka J, Umemura
T. New diagnostic strategy for sepsis-
induced disseminated intravascular
coagulation: a prospective single-center
observational study. Crit Care. 2014 Jan
20;18(1):R19. doi: 10.1186/cc13700
7. Iba T, Ito T, Maruyama I, Jilma B,
Brenner T, Müller MC, Juffermans NP,
Thachil J. Potential diagnostic markers
for disseminated intravascular
coagulation of sepsis. Blood Rev. 2016
Mar;30(2):149-55. doi:
10.1016/j.blre.2015.10.002
8. Iba T, Levi M, Levy JH. Sepsis-Induced
Coagulopathy and Disseminated
Intravascular Coagulation. Semin
Thromb Hemost. 2020 Feb;46(1):89-95.
doi: 10.1055/s-0039-1694995
9. Thachil J. Disseminated intravascular
coagulation - new pathophysiological
concepts and impact on management.
Expert Rev Hematol. 2016
Aug;9(8):803-14. doi:
10.1080/17474086.2016
10. Levi M, Sivapalaratnam S. Disseminated
intravascular coagulation: an update on
pathogenesis and diagnosis. Expert Rev
Hematol. 2018 Aug;11(8):663-672. doi:
10.1080/17474086.2018.1500173
11. Okamoto K, Tamura T, Sawatsubashi Y.
Sepsis and disseminated intravascular
coagulation. J Intensive Care.
2016;4:23. Published 2016 Mar 23.
doi:10.1186/s40560-016-0149-0
12. Ikezoe T. Thrombomodulin/activated
protein C system in septic disseminated
intravascular coagulation. J Intensive
Care. 2015 Jan 7;3(1):1. doi:
10.1186/s40560-014-0050-7
13. Ito T. [The role of thrombomodulin in
sepsis-associated DIC]. Rinsho Ketsueki.
2016 Apr;57(4):405-11. Japanese. doi:
10.11406/rinketsu.57.405
14. Watanabe-Kusunoki K, Nakazawa D,
Ishizu A, Atsumi T. Thrombomodulin as
a Physiological Modulator of
Intravascular Injury. Front Immunol.
2020 Sep 16;11:575890. doi:
10.3389/fimmu.2020.575890.
15. Gando et al. A randomized, controlled,
multicenter trial of the effects of
antithrombin on disseminated
intravascular coagulation in patients
with sepsis. Crit Care. 2013 Dec
16;17(6):R297. doi: 10.1186/cc13163.
PMID: 24342495; PMCID: PMC4057033.
16. Costello RA, Nehring SM. Disseminated
Intravascular Coagulation. [Updated
2021 Jul 17]. In: StatPearls [Internet].
Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2021 Jan-. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK441834/
