Importancia
de las mutaciones del gen BRCA1 Y 2 en el cáncer de mama
Importance
of BRCA1 Y 2 gene mutations in breast cancer
Lisseth Alejandra Moreira Véliz
Md,
Universidad de Guayaquil lizzandra1991@hotmail.com;
https://orcid.org/0000-0002-6946-5880
Karen Rocío Peñaloza Carrión
Md,
Hospital de Especialidades Teodoro Maldonado Carbo, drakarenrociopc@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7284-3312
Guayaquil - Ecuador
http://www.jah-journal.com/index.php/jah
Journal of American health
Enero - Marzo vol. 4. Num. 1 – 2021
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Creative Commons
Atribución-NoComercial-CompartirIgual
4.0 Internacional.
RECIBIDO: 24. DE FEBRERO 2020
ACEPTADO: 18 DE DICIEMBRE 2020
PUBLICADO: 4 DE ENERO 2021
RESUMEN
El
objetivo de esta investigación es proporcionar una revisión actualizada de los
conceptos más importantes de las mutaciones de los genes, BRCA1 gen del cáncer
de mama 1 o BRCA2, gen del cáncer de mama 2 sin embargo, al existir una
estrecha correlación con cáncer de ovarios dadas por estas mutaciones también
abordaremos información general del cáncer de ovarios y se proporcionará
las herramientas y claves diagnósticas para la identificación oportuna de la
patología. Se realizó
una búsqueda sistemática de investigaciones recientes en bases de datos de
Elsevier, Pubmed y Scopus de artículos publicados en el idioma inglés y
español. Se excluyeron ensayos clínicos,
metaanálisis, reportes de casos y estudios de análisis de datos. Los BRCA1 se asocian con tipos más
agresivo con peor pronóstico de cáncer por esta razón los cánceres de mama
diagnosticados a temprana edad tienen la indicación de realizar una prueba
genética, y los BRCA2 parecen tener menor relación heredofamiliar, aunque lo
desarrollan a una edad más avanzada, sin embargo la prevalencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 varía de
acuerdo con el país y el grupo étnico, judíos asquenazí, de origen europeo y
países como Islandia, Canadá, Polonia y Holanda que se han ido amplificando en
las generaciones, contribuyendo a ello el aislamiento geográfico de la
población.
PALABRAS CLAVE: BRCA1,
BCRA2, cáncer de mama, importancia, factores
ABSTRACT
The objective of this research is to provide an
updated review of the most important concepts of gene mutations, BRCA1 breast
cancer gene 1 or BRCA2, breast cancer gene 2, however, since there is a close
correlation with ovarian cancer Given by these mutations, we will also address
general information about ovarian cancer and provide the tools and diagnostic
keys for the timely identification of the pathology. A systematic search of
recent research was carried out in Elsevier, Pubmed and Scopus databases of
articles published in English and Spanish. Clinical trials, meta-analyzes, case
reports, and data analysis studies were excluded. BRCA1s are associated with
more aggressive types with a poorer prognosis of cancer, for this reason breast
cancers diagnosed at an early age are indicated for genetic testing, and BRCA2s
seem to have a less hereditary relationship, although they develop it at a
later age However, the prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations varies according
to the country and ethnic group, Ashkenazi Jews, of European origin and
countries such as Iceland, Canada, Poland and the Netherlands that have been
amplifying in the generations, contributing to this the geographic isolation of
the population.
KEYWORDS: BRCA1, BCRA2, breast cancer, importance, factors
INTRODUCCIÓN
La
mayor parte de los casos hereditarios de cáncer de mama (CM) están relacionados
con dos genes que presentan anomalías: gen del cáncer de mama 1, (BRCA1) o gen
del cáncer de mama 2 (BRCA2). Las mujeres con esta mutación tienen mayor riesgo
de desarrollar cáncer de mama y también cáncer de ovario
Según
estudios señalan que alrededor del 12% de las mujeres de la población en
general padecerán cáncer CM alguna vez en sus vidas. Por el contrario, un
reciente estudio grande calculó que 72 % de las mujeres que heredan una
mutación en el BRCA1 y cerca de 69 % de las mujeres que heredan una mutación en
el BRCA2 presentarán cáncer de seno para los 80 años de edad
Además de estos tipos de cáncer
también se han registrado otras asociadas de canceres en edades más jóvenes que
las personas que no tienen estas mutaciones
Una
“mutación”, sea en BRCA1 o
en BRCA2, implica para
la mujer un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario y en los
hombres también tienen un mayor riesgo de desarrollar
cáncer de mama y de próstata. Además existe un leve aumento en el riesgo de
desarrollar otros tipos de cáncer, incluidos cáncer de páncreas y melanoma, en
personas con mutaciones en BRCA1 o BRCA2
Entre los factores de riesgos de (CM)
encontramos la historia familiar positiva, os genes BRCA1 y BRCA2 y actualmente
también se ha observado el gen BRCA3 según Seitz, 2017. No obstante, estas
mutaciones en estos, no explican todos los CM familiares, por ende, es posible
que existan otros genes de baja penetrancia para CM por conocer e identificar
El objetivo de esta investigación es
proporcionar una revisión actualizada de los conceptos más importantes de las
mutaciones de estos los genes, (BRCA1) gen del cáncer de mama 1 o gen del
cáncer de mama 2 (BRCA2), sin embargo, al existir una correlación con cáncer de
ovarios por estas mutaciones también abordaremos información general del cáncer
de ovario.
MATERIALES
Y MÉTODOS
Se
realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed y Scielo, Scopus de los últimos 5
años previos a esta publicación. Se incluyeron estudios de revisión narrativa o
sistemática sobre conceptos más importantes de las mutaciones de estos los
genes, (BRCA1) gen del cáncer de mama 1 o gen del cáncer de mama 2 (BRCA2),
además del cáncer de ovario por su asociación a estas mutaciones, que fueron
redactados en idioma inglés o español mediante palabras claves “BRCA1”, “BCRA2,
“cáncer de mama”, “importancia,”, “factores”. Se excluyeron los artículos sobre
cartas a los editor y memorias de congresos. Se proyectó un total de 50
artículos, de los cuales se seleccionaron 19 investigaciones completas de los
ultimas publicaciones y otras relevantes para el desarrollo de este trabajo.
RESULTADOS
Estudios iniciales estimaron un riesgo
del 87% de desarrollar CM las asociadas a gen BRCA1 y 40-60% cáncer ovarios,
sin embargo, en estudios realizados por Struewing y cols. en mujeres y hombres
judíos, el riesgo de desarrollar CM fue del 56%, cáncer de ovario 16% y cáncer
de próstata 16, el sesgo que tuvieron los primeros estudios, fue de selección
de las familias con mayor número de casos tanto de CM como de ovario y con
mayor cantidad de mujeres jóvenes.
Las hijas de portadoras tienen un riesgo del
50% de heredar el gen mutante y por lo tanto de desarrollar CM o cáncer de
ovario
La mutación del gen BRCA 2, explica el
40 % de los cánceres de mama hereditarios. El riesgo es de 7 % para el cáncer
mamario masculino, 8 % para el cáncer de próstata, además, presenta una
asociación con los carcinomas de páncreas, cabeza y cuello, colon, esófago,
pulmón, tumores hematopoyéticos y el melanoma maligno
En las mujeres portadoras de
mutaciones en el gen, el riesgo acumulado hasta los 70 años se estima entre 50
y 95% para cáncer de mama. El varón portador de la mutación BRCA1 tienen un 1%
de riesgo aproximado para desarrollar cáncer de mama
Opciones terapéuticas:
La vigilancia de las portadoras BRCA
incluye un autoexamen mensual de la mama a partir de 25 años, examen clínico de
la mama bianual, mamografías anuales o bianuales desde los 25-35 años; resonancia
magnética en conjunto con la mamografía de ser posible aumentando la
sensibilidad y especificidad hasta en 95%.
La investigación familiar positiva
tiene un riesgo relativo (RR) es de 2 para una mujer cuya madre o hermana fue
diagnosticada con CM, 10 para los familiares de primer grado cuando el CM se
presenta en etapa premenopáusica y es bilateral y hasta 150 para una mujer de
40 años portadora de una mutación en el gen BRCA1, por ende, estos datos son
La estimación de la penetrancia de
mutaciones de BRCA detectadas en series de casos de CM y ovario no
seleccionados por la historia familiar ofrece resultados menos dramáticos,
pues, según estudios, sin numerosos antecedentes familiares, se sabe que la presencia
de portadores de una mutación y diagnosticados de cáncer de mama a edades
tempranas (menores de 35 años) supone un incremento en el riesgo acumulado para
cáncer de mama en portadores de BRCA1 y para cáncer de ovario en portadores de
BRCA2 que se sitúa en el rango de las cifras publicadas por el BCLC en familias
de alto riesgo
Estudios de las predisposiciones
hereditarias al cáncer mamario asociadas a BRCA1/2, han determinado de mutaciones germinales de los
genes BRCA mediante la combinación del test de la proteína truncada (PTT) y el
análisis de heterodúplex (HDA), seguido de la secuenciación directa de los
productos de PCR con bandas variantes anormales. Debe incluir asesoramiento
genético a las familias Debido al elevado costo e insumo de tiempo de las
técnicas utilizadas, por esta razón podría existir limitaciones y discontinuar
la marcha el estudio de estos genes mediante secuenciado masivo de ADN, en el
marco de la cooperación con el Instituto Pasteur de Montevideo y manteniendo el
asesoramiento previo y posterior a la realización de los test genéticos
El respaldo psicológico a la persona y
la obtención de un diagnóstico más confiable; que a largo plazo reducirían los
costos del cáncer sobre todo en países en vías de desarrollo estas pruebas no
están ampliamente disponibles. No obstante, en países desarrollados la
secuenciación de ADN hace parte del abordaje clínico de los pacientes
potencialmente en riesgo de CM hereditario, situación beneficiada por la rápida
disminución de los costos de secuenciación de ADN
La nueva clase de medicamentos que se
está estudiando en portadores de BRCA1/2 se conoce como inhibidores
de la PARP, estudiados en personas con tumores avanzados relacionados con
mutaciones del BRCA1/2 heredadas y las no relacionadas. En mujeres y
hombres en estos ensayos, resulto reducción del tamaño del tumor, y en muchas
otras. Por lo tanto, se debe seguir explorando estos medicamentos. Los
inhibidores de la PARP también han sido
Las opciones quirúrgicas para estas
pacientes son la cirugía extensa (mastectomía bilateral), para prevenir un
cáncer secundario o un cáncer de mama contralateral. Se ha estimado que el
riesgo en portadoras del BRCA1 de padecer cáncer de ovario después de 10 años
de haber sido diagnosticado el cáncer de mama es de 13%
DISCUSIÓN
Los cánceres asociados con mutaciones
BRCA1, se asocian con tipos más agresivo con peor pronóstico se tratan de
canceres ductales infiltrantes, de tipo basal, con un alto grado histológico,
con características medulares, infiltración linfocitaria, patrón de crecimiento
sincicial y resultan ser triple-negativos
En general, ambos el BRCA1 y BRCA2, tienen
valores de penetrancia que oscilan alrededor de 80%
Ciertas variaciones del gen BRCA2
pueden causar un incremento del riesgo de sufrir cáncer de mama, como las
inserciones o deleciones de un pequeño número de pares de bases de ADN en el
gen, por lo cual la proteína codificada BRCA2 es anormal y no funciona
correctamente
Es sabido ya que se heredan mediante
un patrón autosómico dominante, situados en los cromosomas BRCA1 (17) Y BRCA2
(13), respectivamente, y es suficiente heredar un único alelo para tener un
riesgo aumentado de cáncer
Las mutaciones en el residuo S404 de
abraxas, así como dos mutaciones en BRCA1, producen pérdida de función de
BRCA1, y por ello aumentan las probabilidades de que el daño en el ADN no pueda
ser reparado.
Por supuesto que no siempre la
mutación fundadora identifica las pacientes de alto riesgo; existen excepciones
como, por ejemplo, el caso de una mujer que tenga una historia familiar
significativa de cáncer de mama y el resultado de la prueba para la mutación
fundadora sea negativo. En este caso, es necesario proseguir con la realización
de una prueba de secuenciamiento completo
El cáncer de mama esporádico, el
cáncer de mama familiar negativo para mutaciones en BRCA1 o BRCA2 y el cáncer
asociado a portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2 se diferencian en la
morfología, en el fenotipo inmuno-histoquímico y en las características moleculares.
De manera general, el 90% de tumores de mutaciones en BRCA1 presenta receptores
de estrógenos y progesterona y HER2 negativo, sin embargo, aún no se conoce la
proporción de tumores de receptores negativos que poseen mutaciones en BRCA1, al
contrario que los de BRCA1, los BRCA2 son positivos para receptores de
estrógeno y progesterona, asemejándose a los tumores de cánceres no
hereditarios
La mayor parte de los casos de cáncer de mama
ocurren al azar, de causa desconocida, por lo que someterse a pruebas de
detección de mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2 podría no ser útil para la mujer
promedio. Las recomendaciones genéticas se dan principalmente para personas que
tienen antecedentes personales y/o familiares. No obstante, en menores de 60
con cáncer de mama triple negativo corren el riesgo de tener una mutación
en BRCA,
independientemente de los antecedentes familiares.
Los portadores de esta alteración genética
tienen un riesgo mayor que la población general de desarrollar cáncer de mama
(60-70% a lo largo de la vida) y cáncer de ovario (20-40% a lo largo de la
vida) principalmente. Otros tumores asociados al síndrome son cáncer de
próstata, cáncer de páncreas, melanoma. Cada hijo de una persona portadora
de mutaciones en BRCA 1 y 2 tiene el 50% de probabilidad de heredar la
alteración genética, y 50% de no heredar
Como se ha mencionado el desarrollo de
cáncer de mama puede estar influenciado por factores ambientales y genes
modificadores, aún no determinados. Por lo tanto, conocer las peculiaridades
que presentan las familias de alto riesgo permitirá identificar la predisposición
de desarrollar cáncer de mama y, recomendar el asesoramiento genético que
aportará un beneficio en cuanto a la educación y determinación del riesgo,
aminorando el impacto psico-emocional
Por esta razón los cánceres de mama
que se deben diagnosticar a temprana edad, con indicación de una prueba
genética, mientras que los relacionados al BRCA2 parecen no diferir de los
cánceres de origen no hereditario
Todas estas acciones ayudasen a
identificar mutaciones en BRCA1/2 para implementar intervenciones médicas
tempranas y mejorar el conocimiento sobre el cáncer hereditario de mama y
predecir la presencia o no de una mutación BRCA y seleccionar el tratamiento
óptimo para una mujer afectada
CONCLUSIONES
El desarrollo de cáncer de mama puede
estar influenciado por factores ambientales y genes modificadores, sin embargo,
las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, aumentan la probabilidad de padecer
cáncer de mama en 60% a 85%. En la
actualidad, se estima que menos del 1 % de la población general tiene una
mutación en los genes BRCA1 o BRCA2, y hasta un 10 % de las mujeres y un
20 % de los hombres con diagnóstico de cáncer de mama presentan una mutación en
uno de estos genes. El 90% de tumores de mutaciones en BRCA1 presenta
receptores de estrógenos y progesterona y HER2 negativo, los BRCA2 son
positivos para estos receptores asemejándose a los tumores de cánceres no
hereditarios. Sin embargo, también pueden existir otras mutaciones en otros
genes relacionados con el riesgo de cáncer de mama. Por ende, se recomienda que
las mujeres con cáncer de mama triple negativo reciban asesoría genética y se
realicen pruebas genéticas. Conocer las peculiaridades que presentan las
familias de alto riesgo permitirá identificar la predisposición de desarrollar
cáncer de mama y, recomendar el asesoramiento genético que aportará un
beneficio en cuanto a la educación y determinación del riesgo, aminorando el
impacto psico-emocional, diagnosticar a temprana edad es una opción en países
desarrollados, lo que no implica que a largo plazo pueda darse en países de
vías de desarrollo.
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