Aspectos
terapéuticos del covid-19: evidencia científica sobre uso de anticoagulantes en
estos pacientes
Therapeutic
aspects of covid-19: scientific evidence on the use of anticoagulants in these patients
Tarquino
Adrián Pincay Rosales
Md. Hospital General del Norte de Guayaquil Los Ceibos, thefather455@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0001-6122-1411
Boris Xavier
Caballero Pineda
Msc. Hospital Francisco Icaza
Bustamante, borisesc80@hotmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-8843-7367
Manuel
Roberto Parra Jiménez
Md. Centro de Salud
Chinimbimi-Morona Santiago, manuparra29@hotmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-6473-8472
Manuel
Ricardo Chávez Salazar
Md. Centro Materno Infantil
Francisco Jácome, ricardochavezs90@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0003-3880-9422
Melissa Katyuska Marin
Pineda
Md Hospital Abel Gilbert Ponton, mdmedlissa_marin@hotmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7003-0606
Guayaquil - Ecuador
http://www.jah-journal.com/index.php/jah
Journal of American health
Octubre - Diciembre vol. 3. Num. 3 – 2020
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4.0 Internacional.
RECIBIDO:
8 DE MARZO 2019
ACEPTADO:
18 DE NOVIEMBRE 2019
PUBLICADO:
4 DE OCTUBRE 2020
RESUMEN
Actualmente
existen recomendaciones en cuanto a los enfoques terapéuticos en el caso de los
anticoagulantes, dado los resultados positivos en varios hospitales en
investigaciones experimentales. Sin
embargo, existe aún limitaciones sobre la patogenia de la enfermedad, muchos de
procesos fisiopatológicos aún no tienen explicación, por lo tanto, el control y
tratamiento se complican en casos graves de pacientes que presentan factores de
riesgos, no obstante ya es conocido el COVID-19 y su severidad en adultos
mayores con presencia de enfermedades crónicas se asocian a una alta
morbimortalidad. Uno de esos procesos fisiopatológicos son las alteraciones
cardiovascular, la tromboembolia que se da como consecuencia de la activación
de los procesos de coagulación que aún no se ha podido determinar porque
sucede. Se pretende buscar y analizar la información publicada durante el 2020
y precisa respecto a la terapéutica de Covid-19 con énfasis en anticoagulantes
en pacientes covid-19. Algunas investigaciones refieren que existe una relación
entre anticoagulantes y con una mejor supervivencia
hospitalaria entre los pacientes con COVID-19, tanto
dentro como fuera de la unidad de cuidados intensivos, los pacientes que
recibieron anticoagulantes tenían marcadores inflamatorios más altos en
comparación con los pacientes no tratados con anticoagulantes. Demuestra que
los anticoagulantes tomados por vía oral, subcutánea o intravenosa pueden
desempeñar un papel importante en el cuidado de los pacientes con COVID-19, y
estos pueden prevenir posibles eventos mortales asociados con el coronavirus,
incluidos ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar, pero,
cada caso debe ser evaluado de forma individual, considerando los riesgos-
beneficios ,es importante seguir evaluando la efectividad de la terapia
antitrombótica: antitrombótica oral, heparina subcutánea y heparina intravenosa
a través de ensayos clínicos prospectivos.
PALABRAS CLAVE: coronavirus”
“pandemia” “COVID-19” “terapéutica”; “trombosis” “tratamiento”
“anticoagulantes”
ABSTRACT
Currently there are recommendations regarding therapeutic approaches in
the case of anticoagulants, given the positive results in several hospitals in
experimental investigations. However, there are still limitations on the
pathogenesis of the disease, many of the pathophysiological processes still
have no explanation, therefore, the control and treatment are complicated in
severe cases of patients with risk factors, and COVID-19 is already known and
its severity in older adults with the presence of chronic diseases is
associated with high morbidity and mortality. Coronavirus cases are increasing
unevenly around the world. One of these pathophysiological processes is
cardiovascular, the thromboembolism that occurs as a consequence of the
activation of the coagulation processes that has not yet been determined why it
happens. Some research reports that there is a relationship between
anticoagulants and with better hospital survival among patients with COVID-19,
both inside and outside the intensive care unit, patients who received
anticoagulants had higher inflammatory markers compared to non-patients.
treated with anticoagulants. Demonstrates that anticoagulants taken orally,
subcutaneously or intravenously can play an important role in the care of
patients with COVID-19, and these can prevent potential fatal events associated
with the coronavirus, including heart attack, stroke, and pulmonary embolism,
Despite each case being evaluated individually, considering the risks-benefits,
it is important to continue evaluating the effectiveness of antithrombotic
therapy: oral antithrombotic, subcutaneous heparin and intravenous heparin
through prospective clinical trials.
KEYWORDS: SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, pandemic, Ecuador.
INTRODUCCIÓN
La pandemia de COVID-19 ha desencadenado la búsqueda vertiginosa de
nuevas alternativas terapéuticas o preventivas que permitan mitigar su impacto,
motivando la ejecución de cientos de ensayos clínicos destinados a evaluar su
seguridad y eficacia. Algunos son agentes con actividad viral específica, otros
son fármacos con indicaciones diferentes en los que se explora su eventual
“reposicionamiento” o bien la búsqueda de estrategias para la inmunización
activa o pasiva.
En ese contexto, las agencias regulatorias, los organismos sanitarios
internacionales y las sociedades científicas en todo el mundo han emitido
diferentes recomendaciones que orientan sobre las indicaciones y formas de
administración de estas terapias.
Existe evidencia una importante implicación de la hemostasia en la
progresión de la enfermedad. Donde el síndrome de distress respiratorio, y la
aparición de complicaciones trombóticas son formas graves, que obligan al
personal médico a la adopción de medidas de manejo.
La actividad inflamatoria propia de esta patología puede determinar una
situación procoagulante, con implicación de múltiples mediadores, que se ha
documentado en casos de sepsis.
Por diversos análisis se concluyó que los tres factores de riesgo
independientes de mortalidad a los 28 días suponian el aumento de diemro de
(DD), el alargamiento del tiempo de protrombina y la disminución del recuento
plaquetario
El fervor desenfrenado por establecer la fisiopatología, un mecanismo
causal que nos lleve a una estrategia terapéutica acertada ha llevado a la
ciencia a buscar caminos conocidos y otros nunca transitados. Uno de ellos es
la ya conocida vía común de la inflamación y coagulación con activación de un
estado de hipercoagulabilidad.
Aun así, existe limitada evidencia con relación a varios aspectos de la
enfermedad
Recientes publicaciones han mostrado una alta tasa de eventos
tromboembólicos, arteriales y venosos, que podrían explicar la morbimortalidad
en algunos pacientes críticos con COVID-19. Lo anterior ha llevado a proponer
intervenciones farmacológicas de antinflamatorios y anticoagulación. Sin
embargo, es necesaria una juiciosa evaluación de los riesgos contrastados con
los beneficios.
Es importante destacar que algunas de estas alteraciones se han
relacionado con un peor pronóstico, sobre todo el incremento del DD. Así, los
pacientes con infección COVID 19 grave, especialmente los ingresados en
Unidades de Cuidados Críticos, presentan un riesgo particularmente elevado de
desarrollo de complicaciones cardiovasculares, en particular enfermedad
tromboembólica venosa. En estas circunstancias, es importante establecer la
terapia anticoagulante profiláctica o terapéutica que pueda beneficiar a estos
pacientes.
Por ello, se puede decir que estos pacientes presentan un riesgo
particularmente elevado de desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa
(ETEV), siendo necesario que se evalúe éste en todos los casos. Las escasas
referencias publicadas hasta el momento sugieren que la tromboprofilaxis con
heparina de bajo peso molecular (HBPM) puede ser beneficiosa en estos pacientes
MATERIALES
Y MÉTODOS
Este estudio de revisión y análisis
terapéutico de pacientes con Covid-19, con énfasis en anticoagulantes se basó
en una búsqueda exhaustiva de datos secundarios y terciarios en las bases
literarias. Se emplearon buscadores como “coronavirus” y “pandemia” o
“COVID-19” e “terapéutica”; “trombosis” and “tratamiento” or “anticoagulantes”.
Se analizaron todos los estudios publicados entre enero a septiembre 2020,
publicados en español, inglés. Entre los
buscadores literarios empleados están: Google académico, PubMed, Scopus,
Scielo, Up to date, Latindex, y Web of Science, considerando 31 artículos
relevantes de acuerdo al tema.
RESULTADOS
Factores de Riesgo
Es sabido ya, que el periodo de incubación
de este virus oscila entre 2 y 14 días después de la exposición, con una
presentación clínica muy variada, desde pacientes asintomáticos, pasando por
casos leves, hasta pacientes críticamente enfermos con SDRA, microtrombosis,
coagulación intravascular diseminada (CID), disfunción multiorgánica y muerte
Se han confirmado más de 40 millones de
casos de COVID-19 a nivel mundial, con un estimado de 4 000.000 más de 700.000 pacientes
recuperados, números que cambian día a día, y que pueden ser monitoreados en
tiempo real en el sitio web de la Universidad Johns Hopkins, o con el
Worldometer.
Las personas de cualquier edad y especialmente los adultos mayores 12% en
mayores de 80 años
La expansión del coronavirus ha seguido
avanzando en Sudamérica, en donde 12 países se acercan a los cinco millones de
contagiados y a 160 000 fallecimientos. A nivel mundial al 8 de septiembre de
2020, se ha notificado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 27 236 916
casos confirmados, incluyendo 891 031 muertes.
Clínica
En relación al COVID-19, las
manifestaciones clínicas comunes, encontradas en varios estudios, incluyen
fiebre, tos predominantemente seca, fatiga/astenia, tos con expectoración,
disnea, odinofagia y cefalea; además, una parte de los pacientes han
manifestado síntomas gastrointestinales, como diarrea y vómitos, así como rinorrea,
dolores musculares, confusión mental, anosmia y ageusia
En los hombres hay una mayor frecuencia de
fiebre, disnea, neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo y otros
síntomas respiratorios. En las mujeres hay una mayor frecuencia de dolor de
garganta, vómitos y diarrea puede inducir a una menor sospecha diagnóstica de
esta enfermedad en las mujeres.
La fiebre y la disnea son síntomas menos
frecuentes y no sería adecuado tomarlos como criterio diagnóstico o de
gravedad, en su lugar se proponen considerar datos objetivos, como saturación
de oxígeno capilar o escores clínicos de fácil acceso para la atención inicial,
y tomar acciones en el paciente.
Por otra parte, los pacientes, una vez que
están mejorando de la insuficiencia respiratoria, pueden sufrir una segunda
oleada de complicaciones trombóticas (TEP, ictus, arteriales) a partir de los
10-15 días del ingreso que pueden causar el fallecimiento o graves secuelas.
Hasta la actualidad no hay consenso sobre
la causa de los coágulos en pacientes con covid-19. Se puede aseverar que son
múltiples factores que deben estar presentes para que la sangre coagule y que el
cuerpo busca constantemente un equilibrio entre la coagulación y el sangrado.
Además, la inmovilización de muchos pacientes con Covid-19 es un factor que
aumenta el riesgo de coagulación.
Se ha reportado un porcentaje importante de
pacientes que pueden presentar múltiples episodios trombóticos, isquemia
periférica hasta tromboembolismo pulmonar y CID, relacionados a una respuesta
macrofagia descontrolada, un estado de hipercoagubilidad y activación de la
trombina.
Existe un l patrón típico coagulante que
incluye las siguientes características: Incremento significativo en el nivel
plasmático del dímero D, incremento significativo en el nivel plasmático de
fibrinógeno, alargamiento moderado del tiempo de protrombina, normalidad en el
tiempo parcial de tromboplastina activada, tendencia a trombocitosis moderada y
disminución moderada, no clínicamente significativa, de la actividad de
antitrombina. (4)
Una de las principales complicaciones que
dificulta el manejo de los pacientes con COVID-19 es la formación de trombos o
coágulos de sangre que pueden provocar eventos tromboembólicos potencialmente
mortales. Los anticoagulantes pueden mejorar la
supervivencia de los pacientes hospitalizados con COVID-19 al prevenir posibles
eventos mortales asociados con el coronavirus, como infartos o ictus.(6)
El aumento de DD se ha visto relacionado,
no sólo con mayor gravedad clínica (deterioro de la insuficiencia respiratoria)
sino también con un aumento de la vascularización pulmonar y el desarrollo de
microtrombos en su interior.
Los trastornos hemostáticos descriptos en
ese contexto son la expresión de un estado de hipercoagulabilidad desencadenado
por múltiples factores entre los que se destacan la inmovilidad, la enfermedad
crítica y la inflamación, entre otros.(3)
Se han utilizado varios medicamentos
antivirales; entre ellos, ribavirina, la combinación de lopinavir/ritonavir y
remdesivir. Sin embargo, se deben esperar los resultados que arrojen los
múltiples ensayos clínicos que se están llevando a cabo, antes de poderse determinar
una terapia antiviral efectiva.
Luego tenemos los otros fármacos
encaminados a detener la inflamación, acción procoagulante, el tratamiento del
shock.
DISCUSIÓN
Hasta el momento no hay un tratamiento
antiviral específico aprobado por la FDA. Los pacientes con cuadros leves deben
ser manejados sintomáticamente y aislados en su casa. Los casos graves son
aislados en los centros de atención, y el tratamiento es enfocado
principalmente al alivio de los síntomas generales, la oxigenoterapia y, en los
casos críticos, al soporte respiratorio, con o sin ventilación mecánica.
La FDA está investigando una controversia
que ha surgido con respecto al uso de AINE en pacientes con COVID-19; sin
embargo, no hay evidencia publicada que relacione el uso de AINE con el
empeoramiento de los síntomas de COVID-19. Hasta que se disponga de datos
adicionales, se puede preferir el acetaminofén para el control de la
temperatura.
El tratamiento del choque séptico incluye
el uso de vasopresores si la administración de líquidos no restablece la
perfusión adecuada. En adultos, está indicada noradrenalina. La epinefrina o la
vasopresina se prefieren como segunda línea; la dopamina si no están
disponibles las anteriores. La meta es lograr,
presión arterial media de 65 mm Hg o más; en adultos mayores 60 a 65 mm Hg.
La respuesta inflamatoria que provoca el
coronavirus favorece la aparición de trombosis venosa o arterial, lesiones
cardíacas, por lo que los anticoagulantes pueden mejorar la supervivencia de
los pacientes, al prevenir infartos o ictus.
Un desafío terapéutico son los pacientes
que desarrollan trombocitopenia inducida por heparinas (HIT). Para ellos, el
consenso sugiere argatrobán o bivalirudina, anticoagulantes parenterales, sin
mención de anticoagulantes orales.
Los anticoagulantes como la heparina podría
detener hasta en un 70 % la entrada del COVID-19 en las células, según un
estudio realizado por la Universidad Federal de Sao Paulo (Unifesp), con la
colaboración de científicos ingleses e italianos
La heparina (heparina sódica y enoxaparina)
se encuentra en la cúspide del manejo de la coagulopatía inducida por COVID-19.
Propone realizar tromboprofilaxis a todos los pacientes sospechosos y
confirmados para el virus, que estén asintomáticos o con síntomas leves, con
revaluación periódica del estado de coagulación.
Para los pacientes severos con elevado
riesgo de coagulación intravascular diseminada o coagulopatía inducida por
sepsis, el consenso recomienda anticoagulación con heparina sódica 1 UI/kg/hr
por vía endovenosa o bien, enoxaparina 1 mg/kg cada 12 horas por vía
subcutánea, para el paciente moderado.
La heparina no fraccionada, la heparina de
bajo peso molecular y la warfarina no se acumulan en la leche humana y no
producen un efecto anticoagulante en el recién nacido. Por lo tanto, estos
fármacos se pueden administrar en las mujeres lactantes, ya presenten COVID-19
o no, si resultara imprescindible prevenir o tratar la ETV (A III).
Para pacientes ambulatorios con tratamiento
anticoagulante oral previo, o se recomienda cambios de tratamiento en los
pacientes ya anticoagulados con anticoagulantes orales de acción directa (ACOD)
o con antagonistas de la vitamina K (AVK), estables y con un buen control de
INR.
Tras el alta hospitalaria, pacientes con
Sintrom® previo: se recomienda mantener la HBPM durante dos semanas y contactar
con Hematología para el reinicio. Pacientes con ACOD previo: se recomienda
reiniciarlo si no hay interacciones farmacológicas con el tratamiento al alta.
Toda actuación en la consulta de
anticoagulación se hará con la intención de que no se generen visitas sucesivas
en los siguientes 2 meses, para lo cual se propone que los pacientes con
fibrilación auricular no valvular tratados con fármacos antivitamina K que
puedan requerir visitas cercanas por incertidumbre en la dosis (lo que incluye
los inicios) y que no tengan contraindicación, se valorará pasarlos a
anticoagulantes orales de acción directa.
Para ello se precisa que las inspecciones
médicas autoricen el uso financiado del fármaco con una posterior revisión a
los 4-6 meses, cuando lo permita la situación de alto riesgo por la movilidad
de pacientes y sanitarios
Se intentará prolongar lo más posible el
control de los fármacos antivitamina K en los pacientes bien controlados,
llegando a controles cada 6-8 semanas si el hematólogo o su médico de atención
primaria lo valora indicado. Se intentará, en la medida de lo posible, ampliar
las horas en que se realizan las determinaciones analíticas de INR para evitar
las aglomeraciones.
Para el tratamiento con anticoagulante las
indicaciones de anticoagulación crónica son bien conocidas, e incluyen
fibrilación auricular, ictus, antecedentes recientes de ETEV o portadores de
válvulas cardíacas mecánicas (12). En los pacientes con infección por COVID-19
que estuvieran en tratamiento con un fármaco anticoagulante, ya sea del tipo
antivitamina k o anticoagulante oral directo, se debe mantener la
anticoagulación independientemente del curso de la enfermedad, siempre que no
se asocien eventos hemorrágicos.
Se han descubierto que una de las
complicaciones más preocupantes del Covid 19, es la inusual formación de
coágulos sanguíneos en numerosos pacientes, incluso en aquellos que se
encontraban recibiendo anticoagulantes. Estos coágulos pueden llegar a órganos
como el pulmón, el corazón o el cerebro, y causar ataques cardíacos o
accidentes cerebrovasculares.(12)
Los anticoagulantes tomados por vía oral,
subcutánea o intravenosa pueden desempeñar un papel importante en el cuidado de
los pacientes con Covid-19 y estos pueden prevenir posibles eventos mortales
asociados con el coronavirus.(2)
Investigadores del Instituto Politécnico
Rensselaer han comprobado que la heparina, puede ser eficaz para combatir el
Covid-19, este virus utiliza una proteína de pico de superficie para adherirse
a las células humanas e iniciar la infección. En este sentido, se ha comprobado
que la heparina, se une fuertemente con la proteína de la punta de la
superficie, bloqueando potencialmente la infección.(13)
El consenso chino sobre manejo de la
coagulación en COVID-19, coloca a las heparinas en la cúspide del manejo de la
coagulapatía inducida por COVID-19. Propone realizar tromboprofilaxis a todos
los pacientes sospechosos y confirmados para el virus, que estén asintomáticos
o con síntomas leves, con revaluación periódica del estado de coagulación. (14)
En casos hospitalizados con CIC-19, de alto
riesgo y/o elevación en los niveles de dímero-D se recomienda el uso de HBPM en
dosis de profilaxis intermedia (enoxaparina 40 mg cada 12 h) o HNF sódica (12
U/kg/hora) con el objetivo de controlar la microtrombosis y disminuir la
incidencia de TEV. Se recomiendo lo
mismo para pacientes internados con infección severa (15)
Recientes casos informan de un 25% y un 27%
de casos de tromboembolismo venoso con neumonía grave por COVID-19, que se
prefiere la administración de la heparina de bajo peso molecular a la heparina
no fraccionada para reducir el contacto con el paciente; fondaparinux se
recomienda en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por
heparina. (16)
Se puede administrar anticoagulación plena
con heparina no fraccionada o con HBPM, Las heparinas son sustancias
anticoagulantes inyectables y se usan
cuando se requiere una acción anticoagulante rápida y de corta duración.(17)
El uso de HBPM reduce la generación de trombina
y la aparición de un evento tromboembólico venoso, es conocido que tiene
propiedades antiinflamatorias, lo cual puede ayudar en el control de esta
enfermedad, en la que se produce un marcado aumento de citocinas
proinflamatorias, estudios de pacientes críticos, el uso de HBPM disminuyó la
afección inflamatoria.(4)
Si la anticoagulación está contraindicada,
los pacientes deben tener profilaxis mecánica, Actualmente un incremento en el
Dímero-D NO es indicación para escalar la terapia de anticoagulación, Pacientes
ingresados al MGH quienes se encuentren recibiendo anticoagulantes de
rutina y tienen bajo riesgo de COVID-19
pueden mantener su tratamiento anticoagulante.(18)
Los anticoagulantes tomados por vía oral,
subcutánea o intravenosa pueden desempeñar un papel importante en el cuidado de
los pacientes con COVID-19, y estos pueden prevenir posibles eventos mortales
asociados con el coronavirus, incluidos ataque cardíaco, accidente
cerebrovascular y embolia pulmonar.
En los pacientes que requieren iniciar (por
primera vez) anticoagulación durante el período de alarma Sanitaria existen
opciones para cardiopatías, enfermedades trombóticas venosa, coagulopatía por
covid-19.
CONCLUSIONES
El covid-19 continúa siendo un problema de
salud pública por los gastos que genera, el grupo de personas a las que afecta
y por la búsqueda constate de nuevos y efectivos fármacos o vacunas para tratar
y prevenir esta enfermedad. Los primeros informes indican la utilización
empírica de varios tratamientos farmacológicos, estos tratamientos incluyen
antivirales que pueden bloquear la unión viral, inhibir la producción de ARN
viral o inhiben la liberación de partículas de virión maduras. Otros fármacos
como los inmunosupresores son destinados a mitigar las reacciones de tipo
autoinmune involucradas en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
con neumonitis. Recientemente, se han demostrado una incidencia preocupante de
coagulopatía viral, por lo que la anticoagulación terapéutica es una opción
sobre todo se reserva para los diagnósticos confirmados de ETEV. Sin embargo,
algunos clínicos han planteado el uso de anticoagulación terapéutica en los
pacientes críticos, aún en ausencia de confirmación de ETEV, bajo la hipótesis
de un potencial beneficio para prevenir la trombosis microvascular. La heparina
de bajo peso molecular ajustada al peso del paciente con Covid-19, entre otros
como la enoxaparina, tinzaparina, beiparina, nadroparina, dalteparina son
algunos fármacos disponibles para estos casos.
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